公元前121年河西之战正式爆发，霍去病两度奇袭匈奴，总共歼灭了超过四万名敌军，又整编了四万名乱军，彻底粉碎了匈奴右部。自此，河西走廊重新纳入大汉版图。像开发朔方郡一样，汉武帝再次设郡移民，修筑防御工事。武威、酒泉两郡被设立后，一条始于令居，途经河西走廊，西至酒泉北部的“令居塞”长城拔地而起。

公元前119年，汉武帝再次发动了北伐战役。在这场史称漠北之战的战争中，卫青、霍去病舅甥率十万兵马，完成了“是后匈奴远遁，而幕南无王庭”的战略奇迹。自此，西汉王朝的版图扩张至乌桓边塞地区，秦朝的万里长城被重新修缮并加以利用。公元前111年，汉代名将赵破奴再度击溃来犯匈奴，并在河西走廊增设两郡，分别为敦煌、张掖。

仅三年后，赵破奴又击败了楼兰王。自此，汉长城自酒泉延伸至玉门，再次扩大了防守面积。到了公元前101年，李广征讨大宛之后，汉长城又从玉门延伸至蒲昌海，也就是今天的罗布泊。《史记·大宛列传》记载：“敦煌置酒泉都尉;西至盐水，往往有亭。”经历了长达二十六年的对外战争，汉长城体系终于成型。

随着长城拔地而起，河西四郡成为稳定的农业区。可想而知的是，河西四郡的稳定，直接影响了汉代后续对西域的开发及丝绸之路的崛起。